La neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) est le trouble mitochondrial héréditaire le plus répandu et touche généralement les jeunes hommes. Elle débute généralement par une neuropathie optique progressive unilatérale, avec atteinte séquentielle de l’autre œil dans l’espace de mois, voire des années plus tard.

L’héritage de l’une des trois mutations primaires aux positions 11778, 3460 ou 14484 du génome mitochondrial dans les sous-unités du complexe I provoque une neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL), une dégénérescence spécifique du nerf optique, entraînant une cécité bilatérale.

Il n’est clair pourquoi la transmission d’une mutation mitochondriale systémique entraînerait une neurodégénérescence spécifique. Pour traiter le phénotype dégénératif spécifique du neurone du génotype NOHL, nous avons créé des cybrides utilisant une lignée de cellules précurseurs neuronales, Ntera 2 / D1 (NT2), contenant les mitochondries de lymphoblastes de patients porteurs de la mutation LHON la plus courante (11778) et de la Mutation NOHL (3460). Les cellules mutantes non différenciées NOHL-NT2 ne différaient pas significativement du contrôle des cellules parentales en termes de rapport ADNmt / ADNn, du potentiel de membrane mitochondriale, de la production d’espèces oxygénées réactives ou de la capacité à réduire le bleu Alamar. La différenciation des NT2 a entraîné une morphologie neuronale et un modèle d’expression génique spécifique aux neurones, ainsi qu’une réduction de 3 fois du rapport ADNmt / ADNn dans les cellules tant mutantes que témoins; Cependant, le protocole de différenciation a produit 30% de cellules LHON significativement moins nombreuses que les témoins, ce qui indique une diminution du potentiel de prolifération ou une augmentation de la mort cellulaire des cellules NOHL-NT2.

La différenciation des cellules en forme neuronale a également entraîné une augmentation significative de la production de ROS dans les neurones LHON-NT2 par rapport aux témoins, ce qui est aboli par la roténone, un inhibiteur spécifique du complexe I. Nous en déduisons que le génotypeNOHL nécessite un environnement neuronal différencié afin d’induire une augmentation de la ROS mitochondriale, qui peut être à l’origine du rendement réduit en NT2; et suggèrent que le phénotype dégénératif de NOHL pourrait être le résultat d’une augmentation du superoxyde mitochondrial provoquée par les mutations de NOHL, éventuellement induite par des altérations spécifiques de neurones dans la structure du Complexe I.

Référence: https://academic.oup.com/hmg/article/11/4/431/550345